Agência FAPESP* – Artigo publicado nesta segunda-feira (16/05) na revista Nature Chemical Biology apresenta uma molécula com potencial para combater tumores de mama triplo negativo – subtipo de câncer de mama mais agressivo, com prognóstico menos promissor e com poucas terapias eficazes.
Por meio de experimentos de laboratório e análises de bioinformática, os pesquisadores constataram que a molécula denominada MS023 induz à autodestruição da célula tumoral na medida em que aciona um dos sistemas celulares de defesa, o sistema interferon. O entendimento de como essa molécula funciona abre uma nova perspectiva para guiar tratamentos futuros para esse subtipo de câncer de mama. O estudo contou com apoio da FAPESP e a participação de pesquisadores do Canadá, Brasil, China e Estados Unidos.
“Conhecer as etapas que estão sendo afetadas nas células durante o câncer é fundamental para que tanto a comunidade científica como as empresas farmacêuticas consigam acelerar as estratégias para o desenvolvimento de novos medicamentos”, afirma Katlin Massirer, pesquisadora do Centro de Química Medicinal (CQMED) da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e uma das autoras do artigo.
O câncer de mama é o mais diagnosticado em todo o mundo. O subtipo triplo negativo representa entre 15% e 20% dos casos e é responsável por 25% das mortes. A taxa de recidiva é considerada alta (mais de 30%) e a sobrevida é muito baixa após recorrência metastática. Esse tipo de tumor é caracterizado pela ausência – na membrana da célula tumoral – de receptores de estrogênio, de progesterona e de fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), proteínas que classificam os outros subtipos de câncer de mama. A identificação do tipo de receptor presente na célula tumoral é fundamental para a definição do tratamento – que é mais limitado no caso do câncer de mama triplo negativo.
No trabalho publicado em Nature Chemical Biology, os pesquisadores caracterizaram a proteína metiltransferase 1 (PRMT1) como um bom alvo terapêutico, encontraram uma molécula antitumoral e elucidaram o seu modo de ação.
Em seguida, testaram in vitro 36 compostos que se ligam à PRMT1, considerada reguladora da proliferação de células no câncer de mama triplo negativo. Dessas, 15 moléculas tiveram um bom desempenho na redução do tumor, sendo que a molécula MS023, reportada no estudo, foi a que apresentou o melhor resultado.
O experimento seguinte foi inocular camundongos com células de câncer de mama humano triplo negativo. Assim que os animais manifestaram os sintomas da doença, foram tratados com a molécula MS023. O resultado foi a desaceleração do avanço tumoral nos roedores. A mesma aplicação foi feita em organoides, estruturas celulares mais complexas de laboratório, derivadas de células tumorais de pacientes portadoras do câncer. Nesse sistema, as células se auto-organizam de forma tridimensional, simulando miniórgãos rudimentares. O resultado nesse modelo também foi a retração do tumor.
Confirmada a hipótese de que a molécula inibidora estava agindo nas células tumorais, os pesquisadores buscaram descobrir os mecanismos celulares afetados pelo composto. Nessa etapa, foram feitas análises de bioinformática das células tumorais e constatou-se que aquelas tratadas com MP023 apresentavam o sistema de defesa interferon mais ativo.
“Em pessoas saudáveis, a PRMT1 faz com que trechos de DNA sejam lidos ou sejam protegidos de acordo com as necessidades do corpo, em sintonia para a produção de proteínas importantes nas células”, explica Massirer, que começou a estudar o tema há 25 anos, com apoio da FAPESP.
“Entretanto, na presença da MS023, a leitura de algumas regiões do genoma ativa o sistema interferon em decorrência da diminuição de PRMT1. A ativação dessa defesa pode levar a célula doente à autodestruição”, conta Felipe Ciamponi, bolsista de mestrado da FAPESP e coautor do artigo.
A participação do grupo brasileiro foi decisiva nas análises de bioinformática que ajudaram a identificar regiões do genoma afetadas durante o tratamento com a molécula, um mecanismo ainda pouco conhecido do câncer.
“Há centenas de milhares de eventos acontecendo simultaneamente em uma célula e encontrar os efeitos do inibidor químico é um desafio”, relata Ciamponi. Eles se debruçaram sobre 560 eventos celulares de leitura de RNA que envolviam o mecanismo de inibição do tumor e foi possível observar a relação com o sistema geral de defesa, o sistema interferon.
Além disso, o grupo identificou a ativação do sistema interferon como um biomarcador das células, o que pode ajudar os médicos a saber se uma determinada paciente será ou não responsiva a certos tratamentos.
“Demos um passo importante em direção à ‘medicina de precisão’, na qual os pacientes são tratados com medicamentos adaptados ao seu tipo específico de câncer”, afirma Cheryl Arrowsmith, coautora do estudo e pesquisadora no Princess Margaret Cancer Centre (Canadá).
A investigação foi conduzida no âmbito do Structural Genomics Consortium (SGC), um consórcio internacional de centros de pesquisa que é parceiro da FAPESP no projeto do CQMED e cujo objetivo é estudar proteínas humanas pouco exploradas que podem servir de alvo para novas terapias.
As pesquisas do SGC seguem o modelo de ciência aberta. Portanto, toda informação produzida – como artigos, bases de dados, linhagens celulares, banco de moléculas – é de livre acesso para pesquisadores do setor público ou privado.
O artigo PRMT inhibition induces a viral mimicry response in triple-negative breast cancer pode ser lido em: www.nature.com/articles/s41589-022-01024-4.
* Com informações da Assessoria de Comunicação do CQMED.
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